COVID-virus kan door nanobuisjes tunnelen van neus naar hersenen

Zo vertrouwd voor iedereen als het COVID-veroorzakende coronavirus SARS-CoV-2 de afgelopen twee jaar is geworden, probeert koortsachtig onderzoek nog steeds een slepende puzzel te ontleden. Hoe komt het pandemische virus dat de wereld zo heeft veranderd in feite over in de hersenen nadat het de luchtwegen is binnengedrongen? Een antwoord is belangrijk omdat neurologische klachten tot de meest voorkomende behoren in de constellatie van symptomen die lang COVID worden genoemd. Het mysterie draait om het feit dat hersencellen niet de receptoren of aanlegplaatsen weergeven die het virus gebruikt om in neus- en longcellen te komen.

SARS-CoV-2 heeft echter mogelijk een ingenieuze oplossing bedacht. Het kan de moleculaire manoeuvres die nodig zijn om zich aan een celmembraan te hechten en te ontgrendelen, volledig wegnemen. In plaats daarvan hanteert het een bot instrument in de vorm van 'bruggen' van nanobuisjes - cilinders die zijn gemaakt van het gewone eiwit actine en die niet meer dan enkele tientallen nanometers in diameter zijn. Deze tunnelende nanobuisjes strekken zich uit over cel-tot-cel openingen om een ​​buur binnen te dringen en virale deeltjes een directe route naar COVID-ondoordringbaar weefsel te geven. Onderzoekers van het Pasteur Instituut in Parijs toonden de vooruitzichten voor een door nanobuisjes gemedieerde celovergangin een studie in een laboratoriumschaal die nu moet worden bevestigd bij geïnfecteerde menselijke patiënten. Met verder bewijs zouden de bevindingen kunnen verklaren waarom sommige mensen die COVID-19 krijgen hersenmist en andere neurologische symptomen ervaren. Ook, als de intercellulaire leidingen zouden kunnen worden doorgesneden, zou dat sommige van deze slopende nawerkingen van infectie kunnen voorkomen.

De nanobuisroute "is een kortere weg die de infectie snel verspreidt en tussen verschillende organen, al dan niet toelaatbaar, naar de infectie", zegt Chiara Zurzolo, een celbioloog aan het Pasteur Instituut, die het onderzoek uitvoerde. "En het kan ook een manier zijn voor het virus om zich te verbergen en te ontsnappen aan de immuunrespons."

Het virus is mogelijk in staat om de eigen nanobuisjes van een cel te beheersen, waardoor ze worden afgeleid van andere routinetaken, zoals het overbrengen van lipiden en eiwitten tussen cellen. Vroeg onderzoek naar SARS-CoV-2 suggereerde dat het soortgelijke celprojecties zou kunnen kapen. Een artikel uit 2020, gepubliceerd in het tijdschrift Cell , ontdekte dat cellen die waren geïnfecteerd met het nieuwe coronavirus , antenne-achtige voelsprieten uitstrekken, filopodia genaamd, met virale deeltjes aan boord .

SARS-CoV-2 komt meestal in cellen in de luchtwegen en elders door het uitstekende "spike" -eiwit te vergrendelen aan ACE2-receptoren op hun oppervlak. Zurzolo en haar team vroegen zich af of het coronavirus tunnelende nanobuisjes gebruikte om cellen binnen te sluipen die niet bezaaid waren met deze receptoren. Om erachter te komen wat er aan de hand was, namen de onderzoekers cellen van apennieren, besmetten ze met SARS-CoV-2 en kweekten ze samen met menselijke neuronen in een laboratoriumschaal.

Apenniercellen worden vaak gebruikt om de menselijke luchtwegen te modelleren in onderzoeken naar COVID-19, omdat de cellen ACE2-receptoren vertonen. De neuronen kwamen van een cellijn die oorspronkelijk was gekweekt uit een kanker genaamd neuroblastoom. Deze cellen missen ACE2-receptoren, maar na 48 uur naast met coronavirus geïnfecteerde niercellen was 62,5 procent van hen geïnfecteerd met SARS-CoV-2.

Het team gebruikte vervolgens geavanceerde microscopietechnieken om te visualiseren hoe deze virale overdracht plaatsvond . Door virale eiwitten te taggen met antilichamen en fluorescerende verbindingen zodat ze opvallen, vingen de onderzoekers beelden met hoge resolutie van het virus op in de tunnelende nanobuisjes die de cellen met elkaar verbonden. Ze konden zowel virale deeltjes zien als kleine zakjes, blaasjes genaamd, waarin het virus zichzelf kopieert. Ze ontdekten ook eiwitten die deel uitmaken van de cellulaire machinerie die het virus gebruikt om te repliceren. De beeldvorming was zo gedetailleerd dat zelfs de spike-eiwitten die het virus zijn stekelige uiterlijk geven zichtbaar waren, meldden de onderzoekers in het tijdschrift Science Advances . Eenmaal genesteld in de neuronale cellen, kon het coronavirus zich blijven repliceren.

De experimenten toonden ook aan dat cellen die waren geïnfecteerd met het coronavirus veel meer tunnelende nanobuisjes groeiden dan niet-geïnfecteerde cellen, wat suggereert dat het virus zelf een cel aanspoort om deze connectoren uit te zetten. SARS-CoV-2 is niet de enige ziekteverwekker die cellen op deze manier controleert. HIV maakt ook gebruik van tunneling nanobuisjes om tussen cellen te bewegen, en het Marburg-virus veroorzaakt de groei van filopodia.

"Het virus is zo onheilspellend", zegt Nevan Krogan, een moleculair bioloog aan de Universiteit van Californië, San Francisco, die niet betrokken was bij het nieuwe onderzoek, maar de studie van 2020 uitvoerde die de toename van filopodia na infectie met het coronavirus aantoonde. "Het manipuleert al onze processen met een zeer beperkt genetisch [repertoire]."

De cellulaire bruggen kunnen een rol spelen in hoe het virus soms langdurige COVID veroorzaakt, zegt Krogan. Zurzolo en haar team vermoeden dat het virus via de neus binnenkomt en meegaat naar een van de twee reukbollen in de hersenen, die weefsel bevatten dat geuren verwerkt. De nanobuisjes kunnen het virus helpen antistoffen te vermijden, waardoor het langer in het lichaam kan blijven hangen. "Als je enzymen kunt manipuleren die verantwoordelijk zijn voor deze filopodia- of nanobuisvorming, kan dit een manier zijn om misschien een effect te hebben op langdurige COVID", zegt Krogan.

Zijn werk toonde aan dat het coronavirus de productie van het enzym caseïnekinase II verhoogt, dat op zijn beurt helpt bij de opbouw van de eiwitruggengraat van filopodia en nanobuisjes. Senhwa Biosciences, een in Taiwan gevestigd bedrijf voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, voert momenteel klinische proeven uit met een medicijn genaamd silmitasertib dat caseïnekinase II remt om te onderzoeken of het een impact heeft op het herstel van COVID-19.
 
Ondertussen werken Zurzolo en haar collega's nu om te bewijzen dat hun hypothese over hoe SARS-CoV-2 de hersenen bereikt, voorkomt bij daadwerkelijke infecties. Als ze dat kunnen, zijn ze misschien een stap dichter bij het uitzoeken waarom COVID-19 voor sommige mensen een aanhoudend gezondheidsdebacle veroorzaakt.